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Anos depois de tomar Stilwater por conta própria, os Third Street Saints evoluíram da gangue de rua para a marca familiar, com tênis Saints, bebidas energéticas Saints e bonecas com cabeça de bobeira Johnny Gat disponíveis em uma loja perto de você. O Sindicato, uma fraternidade criminosa lendária com peões em jogo em todo o mundo, virou os olhos para os santos e exige tributo. Recusando-se a ajoelhar-se no Sindicato, você leva a luta para uma nova cidade.