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Há cinco anos, Carl Johnson fugiu da pressão da vida em Los Santos – uma cidade sendo destruída por gangues, drogas e corrupção, onde estrelas de cinema e milionários fazem de tudo para se protegerem de traficantes e bandidos.
Início dos anos 90. Carl volta para casa. A sua mãe foi assassinada, sua família ruiu e seus amigos de infância estão todos indo em direção ao desastre. Para piorar tudo, dois policiais corruptos armaram para que ele fosse acusado de homicídio. CJ é forçado a embarcar numa jornada que o levará por todo o estado de San Andreas para salvar sua família e assumir o controle das ruas.